がん：肝臓ゾーネーションは変異型βカテニンの腫瘍形成能を決定する
Nature 649, 8097 doi: 10.1038/s41586-025-09733-1
表現型的には正常な組織での発がん性変異は、成体のさまざまな器官で一般的に見られる。これは、腫瘍形成を駆動するには複数の事象が収斂する必要があり、組織分化などの多くの過程が発がんに対して保護的に働く可能性を示唆している。WNT–βカテニンシグナル伝達は、肝臓の恒常性維持に当たってはゾーン分化を維持している。しかし、肝細胞がんではCTNNB1がん遺伝子（βカテニンをコードする）もしばしば変異しており、その結果として細胞増殖を促す異常なWNTシグナル伝達が生じる。今回我々は、肝臓腫瘍形成中のゾーン化した肝細胞集団で、WNT駆動型の増殖と分化の間の拮抗的な相互作用について調べた。その結果、βカテニン変異は外因性のMYC発現と連携して、増殖性トランスレイトームを駆動することが明らかになった。肝細胞を極端なゾーン3運命へ分化させると、この増殖性トランスレイトームは抑制された。さらに、ゾーン3の肝細胞うち、GLULとLgr5陽性の中心静脈周囲の亜集団は、WNT誘導性およびMYC誘導性の腫瘍形成に対して抵抗性を示した。しかし、CTNNB1とMYCの変異型対立遺伝子が肝小葉全体で散発的に活性化されると、変異型肝細胞のサブセットは増殖性かつ腫瘍形成性になった。これらの初期病変は、WNT経路の活性低下とゾーン3分化を抑制するMAPKシグナル伝達の上昇を特徴としていた。この増殖性病変はまた、IGFBP2–mTOR–サイクリンD1経路シグナル伝達にも依存していて、IGFBP2あるいはmTORを阻害すると、増殖と腫瘍形成が抑制された。従って、ゾーンのアイデンティティーがWNT駆動型腫瘍形成に対する肝細胞の感受性を決定しており、肝臓がんではWNT誘導性の分化を回避することが不可欠と、我々は提案する。
