生物工学：細胞タイプを標的とするシス調節エレメントを機械学習を利用して設計する

シス調節エレメント（CRE）は遺伝子発現を制御し、組織の特異性、発生のタイミングと刺激への応答を協調させており、これらが総合的に働いて体内に存在する数千種類もの独特な細胞タイプを決めている。組織の特異性を必要とする治療や生物工学への応用にCREを戦略的に組み入れれば大きな可能性が期待できるが、こういう意図された目的に適したCREが自然に生じるという保証はない。本論文で我々は、プログラムされた細胞タイプ特異性を持つ、遺伝子の発現を引き起こせる合成CREを作製して検証するためのプラットフォームを示す。我々は、3種類の細胞タイプにわたるCRE活性のディープニューラルネットワークによるモデル作成、効率的なin silico最適化、大規模並列レポーターアッセイ（MPRA）法における革新的技術を活用して、数千に上るCREを設計し、それらを実際に検証した。大規模なin vitro検証を通して、3種類の細胞株で細胞タイプ特異的な遺伝子発現を駆動するには、合成配列の方がヒトゲノム由来の天然配列に比べて効果的であることが分かり、in vivoでの検証では類似組織で特異性が達成された。合成配列では、オンターゲット細胞タイプで活性に関連する独特なモチーフ集団が認められ、オフターゲット細胞の活性では同時低下が見られた。この研究により、MPRAモデルから前向きにCREを作成するための一般化可能な枠組みが得られ、目的に適った調節コードを書くために必要なリテラシーが明らかになった。

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