免疫学：AARS1およびAARS2は広域的に働くリシンラクチルトランスフェラーゼでL-乳酸を感知してcGASを調節する
Nature 634, 8036 doi: 10.1038/s41586-024-07992-y
L-乳酸はラクチル化を介してタンパク質を修飾するが、この過程がどのようにして起こるのかは分かっていない。今回我々は、アラニルtRNAシンテターゼであるAARS1およびAARS2（AARS1/2）が、細胞内L-乳酸センサーであり、細胞内でL-乳酸がリシンラクチロームを刺激するのに必要であることを突き止めた。AARS1/2と進化的に保存された大腸菌（Escherichia coli）オルソログAlaRSは、マイクロモルの親和性でL-乳酸に結合し、リシン受容体末端でのL-乳酸によるATP依存性ラクチル化を直接触媒する。細胞およびマウスでは、AARS2はL-乳酸に応答してサイクリックGMP–AMPシンターゼ（cGAS）と結合し、cGASのラクチル化と不活化を仲介する。ラクチル-リシンを組み込むための遺伝暗号拡張直交系を確立することにより、cGASの特定のアミノ末端部位にラクチル部分が存在すると、in vitroおよびin vivoでcGASの液様相分離とDNA感知が起こらなくなることが明らかになった。ラクチル化を模倣したcGAS(K156Q)ノックインマウスではcGASが阻害されるが、ラクチル基抵抗性のノックインではマウスが高レベルのL-乳酸によって誘導された自然免疫回避から守られる。ストレスを受けたマウスでは、MCT1遮断によりcGASのラクチル化が阻害され、自然免疫監視が復活し、これが次いでウイルスの複製に拮抗する。従って、AARS1/2は保存された細胞内L-乳酸センサーであり、ラクチルトランスフェラーゼとして極めて重要な役割を担っている。また、ラクチル化の化学反応過程はcGASを標的として不活化している。
