ウィメンズヘルス：卵巣の老化、がんリスク、de novo変異率の間の遺伝的関連性

ありふれたバリアントのヒト遺伝学研究によって、卵巣の老化を制御する生物学的機構について多くの手掛かりが得られている。本論文で我々は、英国バイオバンク研究の10万6973人の女性を対象に行った、まれなタンパク質コードバリアントの解析について報告する。解析の結果、これまでにありふれたバリアントに関して見いだされた効果よりも約5倍大きな効果を持つ遺伝子（ETAA1、ZNF518A、PNPLA8、PALB2およびSAMHD1）の関与が示された。SAMHD1の関連は、卵巣老化とがん感受性の間の結び付きを強化し、有害な生殖細胞系列バリアントは、生殖寿命の延長や男女両方での原因を問わないがんリスク増加と関連していた。ZNF518Aのタンパク質切断型バリアントは、生殖寿命の短縮、つまり閉経年齢の早期化（5.61年）および初経年齢の遅延（0.56年）と関連していた。さらに、10万ゲノムプロジェクト（100kGP）で塩基配列解読された8089例の両親と子の3人組を用いて、卵巣の早期老化に関連したありふれた遺伝的バリアントが、母親由来のde novo変異率の増加と関連していることが観察された。この知見は、deCODE研究の独立した試料では再現できなかったが、DNA損傷応答遺伝子が生殖細胞の遺伝的完全性の維持に果たすと予想される役割とは一致する。本研究は、閉経年齢とがんリスクの間の遺伝的関連についての証拠を示している。

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