構造生物学：ヒトドーパミン輸送体の構造および阻害機構

神経伝達物質ドーパミンは、気分、食欲、覚醒、運動に中心的な役割を担っている。ヒトドーパミン輸送体（hDAT）は、脳の生理と機能に重要であり、また違法薬物と治療薬の標的であるにもかかわらず、hDATおよびそれが小型分子やZn²⁺によって阻害される機構については、高分解能の構造状況が得られていない。今回我々はhDATについて、競合阻害剤であるコカイン類似体(−)-2-β-カルボメトキシ-3-β-(4-フルオロフェニル)トロパン（β-CFT）、非競合阻害剤のMRS7292およびZn²⁺との三者複合体中の構造を決定した。β-CFTは膜の厚みのほぼ中央に位置していて、外向きに開いたコンホメーションに輸送体を安定化している様子が明らかになった。MRS7292は、細胞外前庭部位に近接していて構造的な特徴が明らかになっていないアロステリック部位に結合し、細胞外ループ4（EL4）の下で膜貫通ヘリックス1b（TM1b）に近い位置に隔離されており、くさびとして働いてTM1bの動きと細胞外ゲートの閉鎖を防いでいる。1個のZn²⁺イオンが、EL4からEL2、さらにTM7とTM8をカップリングすることで、外向きのコンホメーションをさらに安定化しており、Zn²⁺がEL2に対するEL4の相対的な動きを制限して輸送活性を阻害する仕組みについて具体的な手掛かりが示された。

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