分子生物学：SMYD5によるrpL40のメチル化はリボソーム出力と胃がんを結び付ける
Nature 632, 8025 doi: 10.1038/s41586-024-07718-0
ヒストンリシンのメチル化動態の破綻によって引き起こされる転写調節異常は、腫瘍発生に関与することが明らかにされている。しかし、同様の病的なエピジェネティック機構が、リボソームに直接作用してがん発生を進行させるかどうかは不明である。今回我々は、リシンメチルトランスフェラーゼSMYD5によるコアリボソームタンパク質L40（rpL40）のリシン22に対するトリメチル化（rpL40K22me3）が、mRNA翻訳出力を調節し、致死的な腹膜腹水を伴う胃腺がん（GAC）の悪性化プログレッションを促進することを見いだした。生化学的プロテオミクス戦略により、モノユビキチン融合タンパク質パートナーrpL40は、さまざまな試料においてSMYD5の主要な生理学的基質であることが明らかになった。GAC細胞株でSMYD5–rpL40K22me3軸を阻害すると、タンパク質合成が再プログラム化され、がん遺伝子発現シグネチャーが軽減される。GAC患者の試料ではSMYD5とrpL40K22me3が上昇調節されており、臨床転帰と負の相関を示す。家族性と散発性の悪性GACマウスモデルにおいてSMYD5をin vivoで除去すると、腹膜がん腫症をはじめとする転移性病変が抑制された。SMYD5によるrpL40のメチル化を妨げると、ヒトがん細胞や患者由来GAC異種移植片の増殖が阻害され、PI3KやmTORの阻害剤に対して感受性を示すようになった。さらに、SMYD5の枯渇をPI3K–mTOR阻害やキメラ抗原受容体T細胞投与と組み合わせることで、治療しなければ致死となるアグレッシブなGAC由来腹膜がん腫症のin vivoマウスモデルが治癒した。まとめると、我々の研究は、悪性GACの進化を促すリボソームベースのエピジェネティック機構を明らかにしており、このがんを治療するための有望な併用療法としてSMYD5の標的化も視野に入れることを提唱するものである。
