免疫学：CRL5–SPSB3ユビキチンリガーゼは核内のcGASを分解の標的にする
Nature 627, 8005 doi: 10.1038/s41586-024-07112-w
サイクリックGMP-AMPシンターゼ（cGAS）は、感染やがん、炎症性疾患時に異常なDNAを感知し、2′3′-サイクリックGMP-AMP（cGAMP）の合成を介して強力な自然免疫応答を開始させる。cGASのDNAに対する無差別な活性には、正常条件下での細胞や組織の恒常性を維持するために不可欠である厳密な調節機構が要求される。細胞の核内では、ヌクレオソームへの係留とクロマチン構造タンパク質との競合が合わさって、ゲノムDNAによるcGAS活性化を阻害する。しかし、核内cGASの運命や細胞生理におけるその役割は、まだ明らかにされていない。本論文で我々は、ユビキチンプロテアソーム系（UPS）が、細胞周期中の細胞で核内cGASを分解することを示す。我々は、SPSB3がcGASを標的とする基質受容体であり、cullin–RING型ユビキチンリガーゼ5（CRL5）複合体と結合し、ユビキチンを核内cGASに結び付けることを明らかにした。SPSB3と複合体を形成したヌクレオソーム結合cGASのクライオ電子顕微鏡構造から、cGASのC末端には高度に保存されたアスパラギン-アスパラギン（NN）最小デグロンモチーフがあり、これがSPSB3の動員やユビキチン化、cGASタンパク質の安定化を指定していることが分かった。SPSB3が調節する核内cGASの分解を阻害すると、細胞はI型インターフェロンシグナル伝達に対してプライミングされ、DNAウイルスによる感染に対する防御が高まった。我々の研究は、タンパク質分解が核内でのcGAS調節の決定因子であることを明らかにし、治療応用に適したcGASのエレメントについての構造的手掛かりを示している。
