遺伝学：2型糖尿病の病態生理における不均一性の遺伝的ドライバー
Nature 627, 8003 doi: 10.1038/s41586-024-07019-6
2型糖尿病（T2D）は不均一な疾患で、さまざまな病態生理学的過程や、細胞タイプ特異的なことが多い分子機構を介して発症する。今回我々は、複数の祖先集団にわたって、これらの過程への遺伝的寄与の特徴を明らかにするために、42万8452人のT2D症例を含む、253万5601人（39.7％が非ヨーロッパ系）についてのゲノム規模関連解析データを集めた。ゲノム規模の有意水準（P < 5 × 10−8）で1289の独立した関連シグナルが特定され、これらは611座位にマッピングされて、このうちの145座位は、我々の知る限り、これまでに報告されていなかった。我々は、T2Dシグナルについて8つの重複しないクラスターを定め、これらは心血管・代謝形質との異なる関連プロファイルを持つことを特徴としている。これらのクラスターは、膵島、脂肪細胞、内皮細胞、腸内分泌細胞など、細胞タイプ特異的な開いたクロマチン領域への濃縮が異なっている。さまざまな祖先集団の、さらに27万9552人（3万288人のT2D症例を含む）においてクラスター特異的に区分された多遺伝子スコアを構築し、T2Dに関係する心血管疾患の転帰との関連を検討した。クラスター特異的に区分された多遺伝子スコアは、複数の異なった祖先集団にわたって冠動脈疾患、末梢動脈疾患、末期糖尿病性腎症と関連しており、心血管合併症の発症転帰の発生では肥満に関係する過程が重要であることがはっきりと示された。我々の知見は、複数祖先集団のゲノム規模関連解析データを単一細胞のエピゲノミクス解析とを統合して、T2Dの発症と進展を駆動する病因の不均一性を解明することの重要性を示している。これは、遺伝的情報に基づいた糖尿病ケアの世界的な利用を最適化する道になるかもしれない。
