免疫学：NK細胞受容体NKp46は小胞体ストレスを受けた細胞上の細胞外カルレティキュリンを認識する
Nature 616, 7956 doi: 10.1038/s41586-023-05912-0
ナチュラルキラー（NK）細胞は、NK細胞の活性化受容体が刺激されると、感染細胞、形質転換細胞、ストレスを受けた細胞を殺傷する。ほとんどのNK細胞と一部の自然リンパ球は、活性化受容体NKp46を発現している。この受容体は進化的に最も古いNK細胞受容体で、NCR1によってコードされている。NKp46を遮断すると、NK細胞による多くのがん標的の殺傷が阻害される。NKp46には感染由来の少数のリガンドが特定されているが、NKp46の内因性細胞表面リガンドは分かっていない。今回我々は、NKp46は細胞外に表出したカルレティキュリン（細胞外CRT）を認識し、細胞外CRTは、小胞体ストレスの際に小胞体から細胞膜に移行することを示す。小胞体ストレスと細胞外CRTは、化学療法によって誘導される免疫原性細胞死、フラビウイルス感染、老化の特徴である。NKp46が細胞外CRTのPドメインを認識するとNK細胞シグナル伝達が開始し、また、NKp46はNK免疫シナプスの細胞外CRTでキャッピングされる。NKp46を介した殺傷は、CRTをコードする遺伝子CALRのノックアウトあるいはノックダウン、またCRT抗体によって抑制され、グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー型CRTの異所性発現によって増強された。NCR1欠損ヒト（およびNrc1欠損マウス）NK細胞は、ZIKV感染細胞、小胞体ストレスを受けた細胞、老化細胞、細胞外CRT発現がん細胞の殺傷力が減弱していた。NKp46による細胞外CRTの認識が、マウスB16黒色腫およびRAS駆動型肺がんを制御し、また、腫瘍浸潤NK細胞の脱顆粒やサイトカイン分泌を増強することは重要である。従って、NKp46は、危険関連分子パターンとして細胞外CRTを認識し、小胞体ストレスを受けた細胞を除去する。
