微生物学：細菌ではE1–E2融合タンパク質が抗ウイルス免疫シグナル伝達をプライミングする
Nature 616, 7956 doi: 10.1038/s41586-022-05647-4
自然免疫経路は、全ての生物において、感染を感知して強力な免疫応答を迅速に活性化する一方、不適切な活性化（自己免疫）を回避している。ヒトでは、自然免疫受容体のサイクリックGMP–AMPシンターゼ（cGAS）がウイルス感染を検出すると、ヌクレオチドセカンドメッセンジャーであるサイクリックGMP–AMP（cGAMP）が産生され、これがSTING（stimulator of interferon genes）依存性の抗ウイルスシグナル伝達を開始させる。細菌は、cGAS/DncV様ヌクレオチジルトランスフェラーゼ（CD-NTアーゼ）と呼ばれるcGASの進化的な祖先分子をコードしており、これがバクテリオファージ感染を検出して多様なヌクレオチドセカンドメッセンジャーを産生する。細菌CD-NTアーゼの活性化が制御される仕組みは、まだ分かっていない。今回我々は、CD-NTアーゼ関連タンパク質2（Cap2）が、ユビキチントランスフェラーゼに類似した機構を介して、細菌CD-NTアーゼの活性化をプライミングすることを示す。Cap2–CD-NTアーゼ複合体のクライオ電子顕微鏡構造から、Cap2が、真核生物のE1およびE2タンパク質に類似した独特のドメインを持つ、一体型のユビキチントランスフェラーゼ様タンパク質であることが明らかになった。この構造は、CD-NTアーゼのC末端がCap2のE1活性部位に位置してAMPに結合する、という反応性の中間状態を捉えている。Cap2は、CD-NTアーゼのC末端を標的分子に結合させて、CD-NTアーゼをcGAMP産生増加のためにプライミングする。さらに、特定のエンドペプチダーゼCap3が、CD-NTアーゼと標的の結合を切断することで、Cap2活性のバランスを取ることが実証された。我々のデータは、細菌が、ユビキチントランスフェラーゼに似た太古の最小限の系を用いて免疫シグナル伝達を制御していることを実証するとともに、生物の全ドメインにわたるE1/E2装置の進化についての手掛かりを明らかにしている。
