分子生物学：CDK11はSF3B1をリン酸化することでmRNA前駆体のスプライシングを調節する
Nature 609, 7928 doi: 10.1038/s41586-022-05204-z
RNAスプライシングはmRNA前駆体からイントロンを除去する過程であり、遺伝子発現の調節に不可欠である。この過程は、メガダルトンサイズのRNA–タンパク質複合体であるスプライソソームによって制御されている。スプライソソームは、mRNA前駆体の各イントロン上に中間複合体が順番に集合することでde novoに構築される。スプライソソームの活性化は重要な制御段階であり、これにはタンパク質とRNAの大規模な再編成が必要で、これが触媒活性を持つ複合体の生成につながる。U2核内低分子リボ核タンパク質のサブユニットであるSF3B1（splicing factor 3B subunit 1）タンパク質は、スプライソソームの活性化中にリン酸化されるが、リン酸化を行うキナーゼはまだ見つかっていない。今回我々は、スプライソソームの活性化中に、サイクリン依存性キナーゼ11（CDK11）がSF3B1と結合し、SF3B1のN末端のトレオニン残基をリン酸化することを明らかにする。このリン酸化は、Bact複合体と呼ばれる活性化されたスプライソソーム内でのSF3B1とU5およびU6 snRNAの結合に重要であり、強力で選択的なCDK11阻害剤であるOTS964はこのリン酸化を阻害できる。CDK11の阻害は、スプライソソームがプレ触媒型の複合体Bから活性型複合体Bactへ移行するのを妨げ、これが広範囲にわたるイントロンの保持と、mRNA前駆体やクロマチン上での機能できないスプライソソームの蓄積につながる。今回の研究は、CDK11がスプライソソームの集合とスプライシング調節に中心的な役割を担っていることを示し、OTS964は非常に選択性の高いCDK11阻害剤であって、スプライソソームの活性化とスプライシングを抑制することを明らかにしている。
