がん：系統発生から推測される骨髄増殖性腫瘍の生活史

がん関連遺伝子の変異は腫瘍増殖を促進するが、ドライバー変異のタイミングやその後のクローン動態については十分に分かっていない。今回我々は、骨髄増殖性腫瘍の患者12人から採取した1013のクローン性造血系コロニーの全ゲノム塩基配列解読を行い、58万133の体細胞変異を明らかにし、造血系の系統発生を再構築して、クローンの履歴を決定した。ドライバー変異は、胎児期も含む早い段階で生じると推定された。JAK2^V617Fを最初の変異事象とする5人の患者では、JAK2^V617Fが妊娠33週から10.8歳までに獲得されたと推定された。DNMT3A変異は、4人の患者で妊娠8週から7.6歳までに獲得され、PPM1D変異は5.8歳までに獲得された。追加的なゲノム事象は、JAK2^V617F獲得の前または後に、独立したクローン増殖として起きた。連続的なドライバー変異の獲得は、一生を通じて数十年の間隔をおいて起こり、祖先クローンよりも優勢となることが多かった。JAK2^V617Fの獲得から診断までの潜伏期間は、平均して30年（範囲11〜54年）だった。過去のクローン増殖の推定速度は、非常にばらつきが大きく（年間3～190％）、ドライバー変異が追加されると増加し、診断までの潜伏期間を予測した。我々の研究は、成人の骨髄増殖性腫瘍の根底には早期のドライバー変異獲得と一生にわたる増殖と進化があることを示唆しており、これによって、より早い介入の機会とがん発生の新たなモデルが得られる。

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