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がん：EGFRの活性化はレンバチニブに対する肝臓がんの応答を制限する
Nature 595, 7869 doi: 10.1038/s41586-021-03741-7
肝細胞がん（HCC）は、最もよく見られる種類の肝臓がんで、有効な治療選択肢がほとんどないアグレッシブな悪性腫瘍である。レンバチニブは、複数の受容体型チロシンキナーゼに対する低分子阻害薬で、進行HCC患者の治療に使用されているが、臨床的有効性は限定的でしかない。今回我々は、キノームを中心としたCRISPR–Cas9遺伝学的スクリーニングを用いて、肝臓がんで上皮増殖因子受容体（EGFR）を阻害するとレンバチニブの存在下で合成致死となることを示す。EGFR阻害剤であるゲフィチニブとレンバチニブの併用により、in vitroではEGFRを発現する肝臓がん細胞株において、またin vivoでは異種移植された肝臓がん細胞株、正常な免疫能を持つマウスモデル、マウスにおける患者由来HCC腫瘍において、強力な抗増殖効果が示された。機構的には、レンバチニブ投与によって繊維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）が阻害されると、EGFR–PAK2–ERK5シグナル伝達軸のフィードバック活性化が起こり、これがEGFR阻害によって阻止される。レンバチニブ投与に応答しなかった進行HCC患者12人に、レンバチニブとゲフィチニブを併用して投与したところ（試験登録番号NCT04642547）、有益な臨床応答が引き起こされた。今回特定された併用療法は、EGFRレベルが高い進行HCC患者の約50％にとって有望な戦略となる可能性がある。
