分子生物学：相分離は異常なクロマチンループ形成とがんの発生を促進する
Nature 595, 7868 doi: 10.1038/s41586-021-03662-5
がんの発生は、天然変性領域（IDR）を持つタンパク質を標的とする遺伝的異常と密接に関連している。ヒトの血液悪性腫瘍では、ヌクレオポリン（NUP98またはNUP214）の頻発性染色体転座によって異常なキメラが作られ、このキメラには必ずヌクレオポリンのIDR（フェニルアラニン残基とグリシン残基の分散した縦列反復配列）が含まれている。しかし、構造化されていないIDRががん発生にどのように関与しているかは分かっていない。今回我々は、白血病で頻繁に検出される、ホメオドメインを含む転写因子キメラであるNUP98–HOXA9内に含まれるIDRが、キメラの液–液相分離（LLPS）斑点を確立し、白血病形質転換を誘導する上で不可欠であることを示す。重要なことに、NUP98–HOXA9のLLPSは、キメラ転写因子のクロマチン占有を促すだけでなく、白血病誘発性遺伝子でよく見られる広い「スーパーエンハンサー」様の結合パターンの形成に必要とされ、これによって転写活性化が増強される。NUP98のフェニルアラニンとグリシンの反復配列を、FUSタンパク質の無関係のLLPS形成IDRと置き換えて作製した人工的なHOXキメラは、キメラのゲノム規模の結合と標的遺伝子の活性化に対して、同様の増強作用を示した。高深度塩基配列解読を行ったHi-Cでは、相分離したNUP98–HOXA9が、がん原遺伝子で豊富に見られるCTCF非依存的クロマチンループを誘導することが明らかになった。まとめると、今回の報告は、がんが変異を獲得して、相分離を介した発がん性転写因子の凝集体を形成し、これが同時にゲノムの標的化を増強して、腫瘍性の形質転換の際に異常なクロマチン立体構造の組織化を誘導する、という原理証明の例を示している。LLPS能のある分子は疾患に関連していることが多いため、この機構は多くの悪性状態や病的状態に一般化できる可能性がある。
