がん：セリンの制限がスフィンゴ脂質の多様性を変化させて腫瘍増殖を抑制する
Nature 586, 7831 doi: 10.1038/s41586-020-2609-x
腫瘍のプログレッションにはセリンやグリシンなどの非必須アミノ酸が非常に重要であり、これらの利用可能性を制限するという戦略ががんの治療法候補として浮上してきている。しかし、この応答を引き起こす分子機構は不明であり、脂質代謝に及ぼす影響もあまりよく研究されていない。セリンパルミトイルトランスフェラーゼ（SPT）はスフィンゴ脂質のde novo合成を触媒する酵素だが、アラニンを基質として用いた場合は非カノニカルな1-デオキシスフィンゴ脂質が作られる。デオキシスフィンゴ脂質は、SPTLC1やSPTLC2が変異した場合（もしくはセリンの利用可能性が低い条件下で）蓄積してニューロパチーを引き起こし、デオキシスフィンガニンはこれまで抗がん剤として研究されてきた。今回我々は、アミノ酸代謝とSPTの基質特異性の低さを利用して、毒性のあるデオキシスフィンゴ脂質の内因的な合成を変化させて、腫瘍のプログレッションを遅らせた。足場非依存性増殖によって、セリン、アラニン、ピルビン酸が関わり、デオキシスフィンゴ脂質の内因的合成と蓄積を引き起こす代謝ネットワークが再プログラム化される。ミトコンドリアのピルビン酸輸送体を標的とすることによってアラニンの酸化が促進され、デオキシスフィンゴ脂質合成が抑えられて、スフェロイド増殖が改善した。これは、SPTやセラミド合成を直接阻害したときに見られる表現型と似ている。マウスの異種移植片モデルでは、食餌中のセリン、グリシンを制限するとデオキシスフィンゴ脂質の蓄積が強く誘発され、腫瘍増殖が抑えられた。薬理学的にSPTを阻害すると、セリンとグリシンを制限した餌を与えられたマウスで異種移植片増殖が回復した。また、ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ（PHGDH）の阻害によって循環血中のセリンを減少させると、デオキシスフィンゴ脂質が蓄積し、腫瘍増殖が抑制された。このように、SPTの基質特異性の低さによって、セリンとミトコンドリアのアラニン代謝が膜脂質の多様性に結び付けられ、腫瘍の代謝ストレスへの感受性がさらに上昇する。
