腫瘍免疫学：p53の欠失はWNT依存的な全身性炎症を引き起こして、乳がんの転移を促進する

がんに関連した全身性の炎症は、がん患者における疾患転帰の不良と強く結び付いている。ほとんどのヒト上皮腫瘍タイプで、全身のリンパ球に対する好中球の比の高さは全生存の不良と関連しており、実験的研究からは、好中球と転移の間の因果関係が実証されている。しかし、担がん宿主間での全身性の好中球性炎症の高い不均一性を決定付けるがん細胞固有の機構については、ほとんど分かっていない。今回我々は、16種類の遺伝的改変乳がんマウスモデルのパネルを用いて、がん細胞固有のp53が、転移促進性好中球の主要調節因子としての役割を持つことを明らかにする。機構的には、がん細胞でのp53の欠失は、WNTリガンドの分泌を誘導し、それが腫瘍関連マクロファージを刺激してIL-1βを産生させ、その結果、全身性炎症が引き起こされる。p53ヌルがん細胞で、薬理学的および遺伝的にWNTの分泌を阻害すると、マクロファージによるIL-1β産生と、それに続く好中球性炎症が元に戻り、転移形成の減少につながった。以上より、がん細胞におけるp53の欠失、WNTリガンドの分泌、および転移性プログレッションを促す全身性好中球増多症の間の機構的つながりが明らかになった。これらの手掛かりは、転移促進性の全身性炎症が引き起こされる際の乳がんの遺伝的構成の重要性を明らかにし、がん患者に対する個別化免疫介入戦略の土台となる。

目次へ戻る