分子生物学：BRCA1–BARD1の異性化は複製フォーク保護を促進する

ゲノムの完全性は、複製フォークが遭遇する問題によって絶えず脅かされている。BRCA1、BRCA2、それにファンコニ貧血タンパク質の一部は、立ち往生した複製フォークがヌクレアーゼにより分解されるのをRAD51が関与する経路を介して防止している。複製フォークの保護へのBRCA1の関与と調節、またこうした役割が相同組換えでのBRCA1の役割とどのように関係しているのかは分かっていない。今回我々は、フォークの保護にはBARD1と複合体を形成したBRCA1が必要だが、カノニカルなBRCA1–PALB2間相互作用は必要でないことを示す。BRCA1–BARD1は、リン酸化指向性プロリルイソメラーゼPIN1が仲介するコンホメーション変化によって調節される。PIN1活性はBRCA1–BARD1とRAD51の相互作用を増強するので、停止した複製構造の所に存在するRAD51が増加する。がん患者では、新生鎖の保護は低下しているが相同組換え能力は維持されているBRCA1–BARD1の遺伝的バリアントが複数見つかり、これによって、フォークの保護に必要で、がん発生に関連のあるBRCA1–BARD1ドメインが明らかになった。まとめるとこれらの知見は、複製フォーク保護を支配するBRCA1関連経路を明らかにしている。

目次へ戻る