分子生物学：PTCを持つmRNAが、Upf3aとCOMPASS複合体構成要素を介して遺伝的補償応答を引き起こす
Nature 568, 7751 doi: 10.1038/s41586-019-1057-y
遺伝子ノックアウトと遺伝子ノックダウンとで見られる表現型の相違に対する有力な説明として、遺伝的補償応答（GCR）が最近提案されているが、GCRの基盤となる分子機構は詳しく分かっていない。今回我々は、ゼブラフィッシュのcapn3aとnid1a遺伝子のノックダウンモデルとノックアウトモデルを用いて、未成熟終止コドン（PTC）を持つmRNAが、Upf3aとCOMPASS複合体の構成要素が関与するGCRを即座に引き起こすことを明らかにする。肝臓が小さくなるcapn3aノックダウン胚や、体長が短くなるnid1aノックダウン胚とは異なり、capn3aヌル変異体とnid1aヌル変異体は、一見正常に見える。このような表現型の違いは、同じファミリーの他の遺伝子で発現上昇が起こるためだと考えられている。それぞれが異なるように設計された6つの導入遺伝子の解析から、GCRは、PTCの存在と導入遺伝子mRNAのヌクレオチド塩基配列（内在性の補償遺伝子に相同な配列）の両方に依存していることが明らかになった。そして、GCRには、ナンセンス変異依存mRNA分解経路の要素であるupf3aと、wdr5をはじめとするCOMPASS複合体の構成要素が関わっていることが判明した。さらに、GCRに伴って、補償遺伝子の転写開始領域におけるヒストンH3 Lys4トリメチル化（H3K4me3）が亢進していることが分かった。これらの知見からGCRに対する有望な機構基盤が示された。これは、変異を持つ遺伝子中にPTCを作製したり、PTCを含む遺伝子を導入したりすることでGCRを誘発するという、遺伝的疾患に関連したミスセンス変異に対する治療法の開発に結び付くかもしれない。
