生化学：S-ニトロソ-CoA還元酵素系による代謝再プログラム化は腎臓損傷を予防する
Nature 565, 7737 doi: 10.1038/s41586-018-0749-z
内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）には、腎臓損傷を予防する働きがあるが、この保護の分子機構についてはよく分かっていない。一酸化窒素を利用した細胞シグナル伝達は一般に、タンパク質のS-ニトロシル化［システイン残基の酸化的修飾で、S-ニトロソチオール（SNO）類を形成する］により仲介される。S-ニトロシル化はあらゆる機能クラスのタンパク質を調節し、SNOを付加するS-ニトロシラーゼや、SNOを除去するデニトロシラーゼを含む酵素装置により制御される。出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）では、古典的な代謝中間体の補酵素A（CoA）が、一酸化窒素との結合を介してS-ニトロソ-CoA（SNO-CoA）を形成してSNOの内因性供給源となり、SNO-CoAによるタンパク質のS-ニトロシル化は、そのコグネイトなデニトロシラーゼであるSNO-CoA還元酵素（SCoR）により調節を受ける。哺乳類は、酵母のSCoRの機能的ホモログであるアルドケト還元酵素ファミリーのメンバーであるAKR1A1を持つが、その生理学的役割については分かっていない。本研究では、SNO-CoA–AKR1A1系が、腎臓近位尿細管で高発現しており、近位尿細管においてこの系は中間代謝の再プログラム化におけるeNOSの活性を変換して、腎臓を急性腎損傷から保護することを報告する。具体的には、マウスでAkr1a1の欠損によりSCoR活性を低下させると、タンパク質のS-ニトロシル化が増加し、急性腎臓損傷を予防して生存が延長したが、Enos（別名Nos3）も欠損させると、この保護作用は失われた。偏りのない質量分析に基づくSNOタンパク質の特定と結び付けた代謝プロファイリングにより、SNO-CoA–SCoR系による保護作用は、新規の調節中心を介したピルビン酸キナーゼM2（PKM2）の抑制的S-ニトロシル化によって仲介され、その結果、燃料利用（解糖系を介した）と酸化還元保護（ペントースリン酸回路回路を介した）のバランスがとれることが示された。PKM2をマウスの近位尿細管で標的として欠損させると、Akr1a1–/–マウスにおけるS-ニトロシル化の保護的および機構的影響が正確に再現されるのに対し、Cys変異型PKM2はS-ニトロシル化されづらく、SNO-CoAの生物活性が無効化された。今回の結果は、哺乳類におけるSNO-CoA–SCoR系の生理学的機能を明らかにし、腎臓の代謝や分化した組織でのPKM2の新たな調節について説明し、治療と関連した腎臓損傷についての新たな見方を提示する。
