腫瘍免疫学：全身で活性を示すアミドベンゾイミダゾール系STING受容体アゴニストの設計

STING（stimulator of interferon gene）は小胞体に局在する受容体で、細胞質ゾルの病原体由来DNAや自己DNAの自然免疫感知を伝達する。STINGを調節する化合物の開発は、がんや感染症の治療法や、ワクチンアジュバントとして、近年の精力的な研究の中心になっている。最近の取り組みは、我々の知る限り、STINGの内因性リガンドであるcGAMPを模倣した修飾サイクリックジヌクレオチドの開発に焦点が合わせられており、これらは、腫瘍内送達に適した、アクセス可能な固形腫瘍の患者において臨床試験に進んでいる。今回我々は、サイクリックジヌクレオチドではない小分子STINGアゴニストを発見し、これがマウスの腫瘍の治療で全身的に有効であることを報告する。我々は、2つの対称関係にあるアミドベンゾイミダゾール（ABZI）を基盤とする化合物に相乗効果を生じさせる架橋戦略を開発し、STINGへの結合や細胞機能を増強させた架橋ABZI（diABZI）を作り出した。同系大腸腫瘍を定着させた免疫応答性マウスにdiABZI STINGアゴニストの静脈内投与を行うと、強力な抗腫瘍活性が引き起こされ、腫瘍の完全かつ長期的な退縮が見られた。我々の知見は、免疫を調節するがん治療という急成長分野において画期的である。

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