免疫学：FBXO38はPD-1のユビキチン化を仲介しT細胞の抗腫瘍免疫を調節する

腫瘍微小環境で機能不全に陥ったT細胞はPD-1の発現が異常に高く、PD-1やそのリガンド（PD-L1）の阻害抗体は、さまざまなタイプのがんの治療薬として広く用いられるようになった。こうした阻害剤が臨床で成功していることから、PD-1の調節機構を研究する必要性が明らかになっている。今回我々は、前臨床モデルにおいて、PD-1の分解機構と、抗腫瘍免疫におけるこの分解機構の重要性を報告する。我々は、活性化T細胞において、表面のPD-1がインターナリゼーションを受け、続いてユビキチン化とプロテアソーム分解を受けることを示す。FBXO38はPD-1のE3リガーゼで、Lys48結合型ポリユビキチン化とそれに続くプロテアソーム分解を仲介する。T細胞でのFbxo38の条件付きノックアウトは、T細胞受容体やCD28シグナル伝達には影響を与えなかったが、腫瘍浸潤T細胞のPD-1の発現がより高いため、マウスでの腫瘍プログレッションがより速くなった。抗PD-1治療は、マウスの腫瘍の増殖に対するFBXO38欠損の影響を正常化したことから、T細胞ではPD-1がFBXO38の主要な標的であると考えられる。ヒトの腫瘍組織およびマウスのがんモデルでは、腫瘍浸潤T細胞において、FBXO38とFbxo38の転写レベルがそれぞれ低下していた。しかし、IL-2治療はマウスにおいてFbxo38の転写を回復させ、その結果として、PD-1⁺ T細胞のPD-1レベルを低下させた。これらのデータは、FBXO38がPD-1発現を調節することを示し、PD-1経路を阻害するための新たな方法を浮き彫りにしている。

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