免疫学：Tet2はmRNAの酸化を介して病原体感染が誘発する骨髄造血を促進する
Nature 554, 7690 doi: 10.1038/nature25434
さまざまなRNA修飾がエピトランスクリプトームを形作り、転写後調節に関わっている。5-メチルシトシン（5-mC）は、生理的条件下ではメッセンジャーRNA（mRNA）にわずかに存在するRNA修飾である。Tet（ten-eleven translocation）タンパク質によって酸化されて生じる、RNAの5-ヒドロキシメチルシトシン（5-hmC）の機能が、最近になってショウジョウバエ（Drosophila）で明らかにされている。しかし、哺乳類のmRNAでの5-mCの代謝回転と機能は、ほとんど解明されていない。Tet2は通常は酵素活性に依存して骨髄性悪性腫瘍を抑制しているが、酵素活性非依存的に炎症応答の消散にも重要な働きをする。骨髄造血は急性と慢性の感染に対する宿主の一般的な免疫応答だが、そのエピジェネティックな機構は解明する必要がある。今回我々は、Tet2が感染により誘発される骨髄造血をmRNAの酸化依存的な様式で促進し、この促進はAdar1を介した転写後レベルでのSocs3の発現抑制により起こることを明らかにする。Tet2は、腹部敗血症が誘発した緊急骨髄造血と、寄生虫が誘発したマスト細胞増殖の両方を、Socs3のmRNAレベルを低下させることによって促進する。このSocs3は、サイトカイン誘発性の骨髄造血に不可欠なJAK–STAT経路を負に調節する、重要な調節因子である。Tet2はAdar1を介してSocs3の発現を抑制する。これはAdar1がRNA編集非依存的にSocs3 mRNAに結合して不安定化するためである。mRNAレベルでのTet2調節の基盤となる仕組みが、Tet2を介したmRNAの5-mCの酸化である。Tet2が欠損すると、トランスクリプトーム全体にメチル化シトシンが見られるようになり、Socs3の3′非翻訳領域にも複数の5-mCが出現し、これが、おそらくRNAヘリカーゼのようなシトシンのメチル化特異的なリーダーを介して、Adar1が結合するための二本鎖RNA形成に影響を及ぼすのだろう。この研究により、mRNA中の5-mCを減少させることで、哺乳類の系で感染時の骨髄造血を促進するという、これまで知られていなかったTet2のエピトランスクリプトームレベルでの調節機能が明らかになった。また、シトシンメチル化がmRNAでの二本鎖RNA形成とAdar1結合に対し阻害作用を持つことから、哺乳類の系におけるシトシンメチル化の新しい生理的役割が明らかになった。
