細胞生物学：IL-11は心血管繊維症の重要な決定因子である

繊維症は心血管疾患でよく見られる病変である。繊維症は、心臓では機械的および電気的な機能障害を引き起こし、腎臓では腎不全発症の予測要因となる。トランスフォーミング増殖因子β1（TGFβ1）は主要な繊維症促進因子であるが、TGFβ1は多面的な役割を持っているため、その阻害によって副作用が生じる。我々は、繊維芽細胞内のTGFβ1の下流エフェクターが有望な治療標的となり、上流の毒性を生じないのではないかとする仮説を立てた。本研究では、ヒトの初代繊維芽細胞で画像化とゲノミクスを統合した解析を行い、インターロイキン11（IL-11）の発現上昇が、TGFβ1曝露に対する主要な転写応答であり、TGFβ1の繊維症促進効果に必要であることを示す。IL-11とその受容体（IL11RA）は繊維芽細胞で特異的に発現しており、そこで繊維形成タンパク質の合成に必要とされる非カノニカルERK依存性オートクリンシグナル伝達を促進する。マウスで、繊維芽細胞特異的にIl11導入遺伝子を発現させたりIl-11を注射したりすると、心臓や腎臓で繊維症や臓器不全が起こるが、Il11ra1を遺伝的に欠失させると疾患を防ぐことができる。従って、IL-11の阻害は、一連の重要な繊維症促進性刺激への応答として、さまざまな器官や動物種で繊維芽細胞の活性化を防いでいる。これらの結果から、繊維症でIL-11が中心的役割を持つことが明らかになり、IL-11の阻害は繊維性疾患に対する有力な治療戦略となり得ると考えられる。

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