免疫学：SKI–SMAD4を介した抑制の解除はTH17細胞の分化の許可に必須である
Nature 551, 7678 doi: 10.1038/nature24283
17型ヘルパーT（TH17）細胞は、宿主防御、炎症や自己免疫に重要な関わりを持つ。トランスフォーミング増殖因子β（TGFβ）は、インターロイキン6と協調することでTH17細胞の分化に役立っている。しかしTGFβがTH17細胞の分化を可能にする機序はまだ分かっていない。今回我々は、TGFβが、RORγt［retinoic acid receptor （RAR）-related orphan receptor γt］発現のSKI–SMAD4複合体による抑制を解除することによって、TH17細胞の分化を可能にすることを明らかにする。SMAD4欠損T細胞は、野生型T細胞とは異なり、TGFβシグナル伝達が起こっていなくても、RORγtに依存してTH17細胞へと分化することが分かった。SMAD4を異所的に発現させると、SMAD4欠損T細胞でのRORγt発現とTH17細胞の分化が抑制される。しかし、TGFβはSMAD4のRorc座位への結合に影響することなく、SMAD4を介した抑制を無効にする。プロテオミクス解析から、SMAD4が転写抑制因子SKI（TGFβ刺激を受けると分解される）と結合することが明らかになった。SKIはRorc座位のヒストンアセチル化/脱アセチル化とTH17細胞分化をSMAD4を介して制御しており、SKIの異所的発現はRorc座位のH3K9アセチル化、Rorcの発現、およびTH17細胞分化をSMAD4依存的に阻害する。従って、TGFβが誘導するSKI分解は、RORγtのSKI–SMAD4複合体を介した抑制を解除して、TH17細胞の分化を可能にする。本研究は、TGFβがTH17細胞分化を制御する非常に重要な機序を明らかにし、またSKI–SMAD4経路がTH17が関連する疾患の治療標的候補であることを示している。
