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がん：CPS1はKRAS/LKB1変異肺がん細胞においてピリミジンプールとDNA合成を維持する
Nature 546, 7656 doi: 10.1038/nature22359
発がん性シグナルによる代謝の再プログラム化は、がんのイニシエーションとプログレッションを促進する。がん遺伝子KRASと、LKB1キナーゼをコードするがん抑制遺伝子STK11は、代謝を調節し、非小細胞肺がん（NSCLC）で変異していることが多い。細胞でのKRASの発がん性変異とLKB1の喪失が同時に起こる（KL）と、腫瘍の挙動がアグレッシブになる。本研究で我々は、ヒトKL細胞と腫瘍は、窒素処理の乱れという共通の代謝シグネチャーを持つことを示す。KL細胞は、尿素回路の酵素カルバモイルリン酸シンテターゼ1（CPS1）を発現し、このCPS1はミトコンドリアでアンモニアと重炭酸塩からカルバモイルリン酸を産生して、窒素排出を開始させる。CPS1の転写はAMPKを介してLKB1により抑制され、CPS1の発現はヒトNSCLCではLKB1と逆相関する。KL細胞でCPS1をサイレンシングすると、細胞死を引き起こし、腫瘍増殖が減少した。重要なことに、細胞死はアンモニアの毒性ではなくピリミジンの枯渇によるものであり、それはCPS1がアンモニアからピリミジンへの窒素の流れという非従来型の経路を可能にするからである。CPS1を喪失させると、プリンに対するピリミジンの比が低下し、S期の進行に支障が起こり、DNAポリメラーゼの立ち往生やDNA損傷を引き起こした。外因性のピリミジンはDNA損傷を回復させ、増殖を再開させた。これらのデータは、KLの腫瘍学的遺伝子型が、NSCLCのアグレッシブな亜集団におけるピリミジン代謝の区画横断的経路への依存に関連した代謝脆弱性を生むことを示す。
