神経変性疾患：脊髄小脳失調症2型に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド治療
Nature 544, 7650 doi: 10.1038/nature22044
成人の神経変性疾患に対する疾患修飾療法はない。本研究で我々は、常染色体優性のポリグルタミン病の1つである脊髄小脳失調症2型（SCA2）の2つのマウスモデルにおいて、RNA標的療法を検討した。どちらのモデルも、患者で見られる進行性の成体期発症ニューロンネットワーク機能障害および変性を再現しており、小脳プルキンエ細胞の発火頻度の低下や、運動機能の低下などが見られる。我々は152種類のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）をスクリーニングし、ATXN2遺伝子を標的とした候補治療法を開発した。最も有望なオリゴヌクレオチドASO7は、ATXN2のmRNAとタンパク質の発現を低下させ、その結果SCA2の表現型発症を遅らせた。ASO7をATXN2-Q127マウスへ脳室内注入で送達すると、その後ASO7はプルキンエ細胞に局在し、ミクログリアの活性化は起こさずに、10週間以上にわたって小脳ATXN2の発現を75％以下に減少させ、小脳ATXN2のレベルを減少させた。症状を呈したマウスをASO7で治療すると、生理食塩水投与マウスと比較して運動機能の改善が見られた。ASO7は、BAC-Q72 SCA2マウスモデルでも同様の効果を示し、どちらのマウスモデルでも、プルキンエ細胞で発現するRgs8、Pcp2、Pcp4、Homer3、Cep76およびFam107bなど複数のSCA2関連タンパク質のレベルを正常化した。特に、BAC-Q72マウスで運動表現型発症後12週間以上たってから治療を開始しても、プルキンエ細胞の発火頻度が正常に回復したことは重要である。これらの知見は、ASOがいくつかのヒト神経変性疾患の有望な治療法であることを裏付けている。
