神経変性疾患：アタキシン2を減少させる治療はTDP-43マウスの寿命の延長と病状の低減を引き起こす
Nature 544, 7650 doi: 10.1038/nature22038
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、運動ニューロンの喪失を特徴とする、急速に進行する神経変性疾患であり、麻痺を引き起こして疾患発症後2～5年で死に至る。ほぼ全てのALS患者で、脳や脊髄にRNA結合タンパク質TDP-43の凝集体が見られ、また、TDP-43をコードする遺伝子の希少変異がALSを引き起こし得る。ALSや、前頭側頭型認知症などの、関連するTDP-43プロテイノパチーに対しては、TDP-43を標的とした有効な治療法はない。アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）やRNA干渉を用いた手法は、神経学的疾患の新しい魅力的な治療戦略である。実際に、遺伝性ALSのラットモデル（Sod1の1変異によって引き起こされる）をSod1に対するASOで治療すると、疾患の進行が大幅に遅くなることが明らかになっている。しかし、ALS症例でSOD1に変異が見られるのはわずか2～5％であり、さらなる治療戦略が必要である。TDP-43の重要な細胞機能を考えると、TDP-43自体のサイレンシングはおそらく適切ではない。今回我々は、アタキシン2を標的とした、ALSの有望な新規治療戦略を示す。酵母やハエでは、アタキシン2の減少はTDP-43の毒性を抑制し、アタキシン2遺伝子のポリグルタミンの中間的な長さの伸長はALSのリスクを上昇させる。我々は、2つの独立した手法を用い、TDP-43プロテイノパチーのマウスモデルにおいて、アタキシン2レベルの低下が疾患を軽減するかどうかを調べた。1つ目の手法では、アタキシン2ノックアウトマウスをTDP-43（別名TARDBP）トランスジェニックマウスと交配した。アタキシン2の減少はTDP-43の凝集を軽減して、生存期間を顕著に延長し、運動機能を改善した。2つ目の、より治療に適用可能な手法では、TDP-43トランスジェニックマウスの中枢神経系にアタキシン2を標的とするASOを投与した。この単回投与は、生存期間を顕著に延長した。TDP-43の凝集はほぼ全てのALS症例に見られることから、アタキシン2を標的とすることは広範な有効性を示す治療戦略になる可能性がある。
