免疫学：樹状細胞サブセットにおける受容体利用はヒトTRIM5αによるHIV-1制限を決定付ける
Nature 540, 7633 doi: 10.1038/nature20567
最も一般的なHIV-1の感染ルートは、性的接触後の粘膜組織を介したものである。ランゲルハンス細胞（LC）は、膣と包皮の粘膜上皮に並んでいる樹状細胞（DC）サブセットに属しており、侵入してくる病原体を感知し、それらに対する免疫を誘導する能力を持つ。解剖学的および機能的解析から、LCはHIV-1感染の主要な標的の1つとされている。LCはHIV-1感染および伝播に対する防御障壁を形成している。LCは、C型レクチン受容体ランゲリンによるHIV-1の捕捉と、その後のバーベック顆粒への取り込みを介してHIV-1感染を制限する。しかし、LCにおけるHIV-1制限の基盤となる分子機構は知られていない。今回我々は、ヒトE3ユビキチンリガーゼであるTRIM5α（tri-partite-containing motif 5α）が、LCのHIV-1感染を強力に制限するが、上皮下のDC-SIGN+ DCのHIV-1感染は制限しないことを示す。TRIM5αによるHIV-1制限は、これまで非ヒト霊長類TRIM5αオルソログに限られていると考えられていたが、我々のデータは、ヒトTRIM5αがC型レクチン受容体機能に依存する細胞特異的制限因子であることを強く示唆している。我々の知見は、HIV-1をヒトTRIM5αを介した制限経路に送り込むためには、HIV-1のランゲリンへの結合が重要だということを明らかにしている。TRIM5αは、ランゲリンに対してオートファジー活性化の足場の組み立てを媒介し、これがオートファジー分解へとHIV-1を標的化して、LCの感染を防ぐ。一方、HIV-1のDC-SIGN+ DCへの結合は、DC-SIGNからのTRIM5αの分離をもたらし、それがTRIM5αによる制限を妨げる。従って我々のデータは、ヒトTRIM5αによる制限がC型レクチン受容体依存的なHIV-1の取り込みによって調節され、ヒトDCサブセットの防御もしくは感染を決定付けることを強く示唆している。それゆえ、C型レクチン受容体およびオートファジーを標的とする戦略を取り入れた治療的介入によって、ヒトでHIV-1に対する細胞媒介性の抵抗性が得られる可能性がある。
