分子生物学：m6A はショウジョウバエのロバストな性決定のためにSxl mRNA前駆体の選択的スプライシングを促進する
Nature 540, 7632 doi: 10.1038/nature20577
N6-メチルアデノシン（m6A）は、真核生物のメッセンジャーRNA（mRNA）で最も普遍的に見られる内部修飾であり、YTHドメインタンパク質群により読み取られる。哺乳類mRNAのm6Aメチロソームは、METTL3（methyltransferase-like 3）、METTL14、WTAP（Wilms tumour 1-associated protein）およびKIAA1429を含む核タンパク質の複合体である。ショウジョウバエ（Drosophila）は、Ime4（Inducer of meiosis 4）とKAR4（Karyogamy protein 4）、およびFl(2)d（Female-lethal (2)d）とVir（Virilizer）という対応するホモログを持つ。ショウジョウバエでfl(2)dとvirは、性決定因子Sex lethal（Sxl）の選択的スプライシングの性依存的調節に必要とされる。しかし、その選択的スプライシングの調節におけるイントロンのm6Aの機能については、まだ分かっていない。本研究で我々は、Ime4を欠いたショウジョウバエのmRNAにはm6Aが存在しないことを明らかにする。マウスや植物のノックアウトモデルとは異なり、ショウジョウバエのIme4ヌル変異体は飛翔ができないものの生存可能であり、さらに雄性への性的偏向を示す。これはm6Aが、雌の外観を決定するSxlの雌特異的な選択的スプライシングに必要であるだけでなく、msl-2（male-specific lethal 2）の翻訳も抑制し、雌での遺伝子量補償を阻害するためである。さらに、m6Aのリーダータンパク質YT521-Bの欠失はIme4変異体の表現型を模写するため、YT521-Bは、性特異的にスプライシングされたSxlのイントロンのm6Aを読み取ることが分かった。また、m6Aの消失は、他の遺伝子の、主に5′非翻訳領域の選択的スプライシングにも影響し、代謝関連遺伝子の発現に全体的な影響を及ぼす。雌特異的Sxlの選択的スプライシングにm6Aとそのリーダータンパク質YT521-Bが必要であることは、これまで理解が進んでいなかったこのmRNA修飾が、遺伝子発現のレベルを調整するための、古くから存在する特異的な機構を構成していることを示している。
