幹細胞：常在幹細胞におけるPDGFRαイントロンのポリアデニル化は筋繊維症を軽減させる

血小板由来増殖因子受容体α（PDGFRα）は、骨格筋で複数の異なる作用を持つ。この受容体を介したシグナル伝達は、生理学的なレベルでは、成長中の胚での筋肉の発生や、成体の再生中の筋肉での血管新生を促進する。しかし、PDGFリガンド量の増加やPDGFRα経路活性の亢進は、いずれも病的な繊維症を引き起こす。老化した筋肉や病気の筋肉で見られるこの過剰なコラーゲンの蓄積は、筋機能を妨げ、筋疾患に対する遺伝子療法や細胞療法の有効性を制限する。繊維症におけるPDGFRαの役割については有力な証拠があるが、どの細胞を介してこの経路が作用するかはほとんど分かっていない。本研究で我々は、マウスでPDGFRαシグナル伝達が、筋肉に常在する繊維/脂肪前駆細胞（FAP；fibro/adipogenic progenitor）の集団を調節することを示す。FAPは筋再生に補助的な役割を担うが、その調節が異常になると繊維症の原因となり得る。FAPでは、異なるポリアデニル化部位を持つPdgfraの複数の転写バリアントが産生されており、その中には、キナーゼドメインの短いタンパク質アイソフォームをコードするイントロンバリアントも含まれていることが分かった。このバリアントは再生中に発現が上昇し、おとりとして働くことでPDGFシグナル伝達を抑制し、FAPの過剰活性化を防ぐ。さらに、このアイソフォームの発現上昇はin vivoでマウスの繊維症を制限するので、幹細胞集団でのポリアデニル化パターンの調節には生物学的重要性と治療可能性があると示唆される。

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