免疫学：RIPK1はZBP1を介したネクロトーシスに対抗して炎症を抑制する

RIPK1（Receptor-interacting protein kinase 1）は、キナーゼ依存的および非依存的機能を介して細胞死と炎症を調節する。RIPK1のキナーゼ活性は、カスパーゼ8依存的なアポトーシスと、RIPK3およびMLKL（mixed lineage kinase like）依存的ネクロトーシスを誘導する。さらに、RIPK1はキナーゼ非依存的機能を介してアポトーシスとネクロトーシスを抑制し、このことは後期胚発生および上皮バリアにおける炎症の予防に重要である。RIPK1がRIPK3–MLKLを介したネクロトーシスに対抗する機構は分かっていない。今回我々は、RIPK1がZBP1（Z-DNA binding protein 1；別名DAI、DLM1）によって媒介されるRIPK3–MLKL依存的ネクロトーシスの活性化を抑制することによって皮膚の炎症を防ぐことを示す。ZBP1の欠失は、表皮特異的にRIPK1をノックアウトしたマウスで角化細胞のネクロトーシスおよび皮膚炎症を阻害した。また、内在性のマウスRIPK1の保存されているRHIM（RIP homotypic interaction motif）の変異（RIPK1^mRHIM）は、RIPK3、MLKLまたはZBP1の欠失によって阻止される周産期致死を引き起こした。さらに、角化細胞にRIPK1^mRHIMのみを発現するマウスは、MLKLまたはZBP1の欠失によって抑制される皮膚炎症を発症した。機構としては、ZBP1が、RIPK1^mRHIMを発現する細胞でリン酸化されたRIPK3と非常に強力に相互作用しており、このことからZBP1がRIPK3に結合してこれを活性化させることをRIPK1 RHIMが妨げていると考えられる。これらの結果をまとめると、RIPK1は、ZBP1誘導性のネクロトーシスの抑制によって、周産期致死および成体マウスでの皮膚炎症を防ぐことを示している。さらにこれらの知見は、ZBP1にはこれまでに知られていた抗ウイルス防御における役割以外にも、非常に重要な炎症のメディエーターとして役割があることを明らかにしており、また、ZBP1がネクロトーシス関連炎症性疾患の原因となっている可能性が示唆される。

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