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計算生物学：構造が固定化された非常に安定なペプチドの精密なde novo設計
Nature 538, 7625 doi: 10.1038/nature19791
共有結合架橋によって構造が固定化された薬理活性天然ペプチドの形状の大半は、標的の結合ポケットに適合するように進化してきた。そうしたペプチドは、小分子薬剤の安定性や組織透過性と、はるかに大きいタンパク質治療薬の特異性を併せ持つ、優れた薬剤学的性質を示す可能性がある。三次構造を精密に規定した構造固定ペプチドを設計できれば、任意の標的に対する形状相補的な阻害剤の設計が可能になると思われる。今回我々は、コンホメーションの制限されたペプチドの精密なde novo設計のための計算手法を開発し、この方法を用いて18～47残基からなるジスルフィド架橋ペプチド（ヘテロキラルやN–C骨格が環化されたものを含む）を設計したことを報告する。遺伝的にコード可能なペプチドと非カノニカルペプチドはいずれも、熱変性や化学変性に対して並外れて安定であり、実験で決定した合計12のX線構造とNMR構造は、計算設計モデルとほぼ一致していた。今回提示した計算による設計方法と安定な骨格は、新世代のペプチド系薬物の開発の基礎を築くものである。
