がんゲノミクス：ヒト成体幹細胞で一生の間に起こる組織特異的変異の蓄積
Nature 538, 7624 doi: 10.1038/nature19768
ヒトの成体幹細胞（ASC）に一生の間に徐々に蓄積する遺伝子変異は、がんをはじめとする多様な加齢関連疾患と結び付けられている。がんのリスクは組織によって非常にばらつきが大きいが、これについては最近、DNA複製の間に生じるランダム変異は不可避であるから、こうしたばらつきは一生の間に起こるASCの分裂回数に依存して生じるという説が考えられている。しかし、正常なASCにおける変異の発生速度とパターンについては分かっていない。本研究では、3～87歳のドナーから得られた小腸、大腸、肝臓のASCについて、初代多能性細胞から作製したクローンのオルガノイド培養での塩基配列解読によってゲノム規模の変異パターンを決定した。これら3つの組織間でのがんの発生率には大きな差異があるにもかかわらず、調べた全ての組織タイプで変異は一律に蓄積し続け、1年当たり約40の新規変異という速度であることが分かった。しかし、肝臓のASCでは、大腸や小腸と比べて異なる変異スペクトルが見られた。変異シグネチャー解析によって、この差異は大腸や小腸でのメチル化シトシン残基の自然発生的な脱アミノ化による可能性が明らかになったが、これはおそらくこれら2つの組織でASCの分裂速度が速いことの反映であろう。肝臓では、未知の機構によるものであるシグネチャーが支配的である。がんのドライバー遺伝子の変異スペクトルは、ASCの組織特異的変異スペクトルと極めてよく似ていて、ASCでの内因的な変異過程が腫瘍発生を開始させる可能性が考えられる。また、個人間での変異速度やスペクトルのばらつきは低く、このことは共通した変異過程に一生を通して組織特異的活性があることを示唆している。
