がん：p53とSET間のアセチル化によって調節される相互作用から明らかになった、広く見られる調節様式
Nature 538, 7623 doi: 10.1038/nature19759
リシンのアセチル化は、ヒストンタンパク質と非ヒストンタンパク質の両方で一般的に見られるタンパク質修飾であることが現在認められているが、アセチル化を介した作用の機構については十分解明されていない。p53（別名TP53）のC末端ドメイン（CTD）のアセチル化は、非ヒストンタンパク質のアセチル化の早期に見つかった例であるが、その正確な役割についてはまだ明らかになっていない。リシンのアセチル化は、ブロモドメインを持つ「リーダー」タンパク質に対する結合部位を作り出すことが多い。本研究では、プロテオームスクリーニングにより、がんタンパク質SETは、そのp53との結合がCTDのアセチル化状態に依存している重要な細胞因子であることを明らかにする。ストレスを受けていない細胞では、SETはp53の転写活性を強く阻害するが、ストレスによってp53のCTDのアセチル化が誘導されると、SETを介した抑制は消失する。さらに、SETとの相互作用が失われるとp53が活性化され、その結果、異種移植片マウスモデルでは腫瘍が退縮した。SETの酸性ドメインは、p53のアセチル化されていないCTDを識別する「リーダー」として働き、アセチル化依存的なこの調節機構は自然界で広く見られる。例えば、p53のアセチル化は、VPRBP（別名DCAF1）、DAXXやPELP1といった他のp53調節因子中に見られる類似の酸性ドメインとの相互作用も変化させていて、プロテオームの計算解析からは、酸性ドメインであるリーダーやリシンを多く含むリガンドとして働く可能性のあるタンパク質が多数見つかった。同族リガンドのアセチル化型に選択的に結合するブロモドメインリーダーとは異なり、酸性ドメインリーダーは、そのリガンドの非アセチル化型を特異的に認識する。また、アセチル化に依存するp53の調節は、アセチル化型を模倣したp53を発現するノックインマウスモデルを用いてin vivoでさらに立証された。以上の結果は、酸性ドメインを持つ因子が、p53や、おそらくは他のタンパク質をも標的として、アセチル化依存的調節因子類として働いていることを示している。
