構造生物学：X線構造によって明らかになったヒトP2X₃受容体のゲート開閉サイクルとアンタゴニスト作用

P2X受容体は、三量体構造を持ち、ATPにより活性化される非選択的な陽イオンチャネルで、心血管系、神経系、免疫系で重要な役割を担っている。ヒトの生理に中心的機能を果たし、また治療薬の標的候補であるにもかかわらず、ヒトP2X受容体の結晶構造はまだ報告されていない。受容体の脱感作やイオン透過の機構、拮抗作用の原理、この種の受容体で小孔を形成する膜貫通ドメインの完全な構造は不明なままである。今回我々は、ヒトP2X₃受容体について、アポタンパク質の静止状態、アゴニストが結合して小孔が開いた状態、アゴニストが結合して小孔が閉じた脱感作状態およびアンタゴニストが結合して小孔が閉じた状態のX線結晶構造を報告する。小孔が開いた状態の構造では、我々が「細胞質キャップ」と名付けた細胞内モチーフが見られ、それがイオンチャネル小孔の開いた状態を安定化して、側方にはリン脂質で裏打ちされて細胞質側を向いた窓が、水やイオンを流出させるために作られている。競合的アンタゴニストのTNP-ATPとA-317491はアポタンパク質の静止状態を安定化し、競合阻害をもたらす相互作用を明らかにしている。これらの構造は、P2X受容体のゲート開閉の基盤となるコンホメーション再編成を解明するものであり、また新たな薬理活性を持つ化合物開発の基盤を提供する。

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