構造生物学：Smoothenedで見られる自身の細胞外ドメインによる調節の構造基盤

ヘッジホッグ（Hh）ファミリーやWntファミリーの発生関連シグナルは、7へリックス膜貫通ドメイン（TMD）とシステインに富む細胞外ドメイン（CRD）を1つずつ持つFrizzledグループのGタンパク質共役受容体（GPCR）により、膜を介して伝達される。GPCRの大きな細胞外ドメインが、TMDによるシグナル伝達を調節する仕組みは解明されていない。本論文では、Hhシグナル伝達因子でがんタンパク質のSmoothenedの結晶構造を示す。Smoothenedは、2つの異なるリガンド結合部位が、1つはTMDに、もう1つはCRDに別々に位置するGPCRである。CRDはTMDの上に重なっていて、間に入るくさび様のリンカードメインによって隔てられている。構造に基づいて作製した変異体を使った実験により、CRDとリンカードメインおよびTMDの間の界面が、Smoothenedの非活性状態を安定化していることが示された。予想外だったのは、SmoothenedのCRD結合部位中にコレステロール分子が結合していたことである。コレステロール結合を阻害すると予想される変異体は、Smoothenedの本来のシグナルであるHhシグナルの伝達能を減弱させた。臨床で使用されているアンタゴニストであるビスモデギブのTMDへの結合はコンホメーション変化を引き起こし、これはCRDへと伝搬して、その結果としてCRD–リンカードメイン–TMD間の界面からコレステロールが失われる。我々の結果は、GPCRの活性がその細胞外ドメインと膜貫通ドメイン間のリガンドによって調節される相互作用により制御されるという構造的機構を明らかにしている。

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