幹細胞：α-シヌクレインの遠位エンハンサーに存在するパーキンソン病関連リスクバリアントは標的遺伝子の発現を変化させる
Nature 533, 7601 doi: 10.1038/nature17939
全ゲノム関連解析（GWAS）によって、複雑な疾患に関連する多くの遺伝的バリアントが明らかになっているが、疾患を生じる発症機序に対して特異的リスクバリアントが機能的にどう関与しているのかが解明されていないため、機構的な手掛かりが得られずにいる。非コード領域のリスクバリアントがシスに作用して遺伝子発現に及ぼす影響が、複雑な形質の表現型多様性や疾患感受性の主な要因の1つであるという説が提唱されている。近年のゲノム規模のエピジェネティクス研究により、GWASで見つかったバリアントが、疾患に関連する細胞タイプの調節性DNAエレメントに集中していることが明らかになっている。さらに、転写因子結合における一塩基多型（SNP）特異的な変化は、クロマチン状態の遺伝性の変化と相関しており、遺伝子発現の塩基配列依存的調節の主要なメディエーターだと考えられている。今回我々は、調節エレメントに存在する遺伝的リスクバリアントがシスに作用して遺伝子発現に及ぼす影響を機能的に解明するために、全ゲノムのエピジェネティクス情報とヒト多能性幹細胞でのCRISPR（clustered regularly-interspaced short palindromic repeats）/Cas9ゲノム編集を組み合わせるという新たな戦略について報告する。遺伝学的に正確に制御された実験系を作製することで、パーキンソン病の発症機序に重要な遺伝子とされるα-シヌクレイン（SNCA）の発現を調節する非コード遠位エンハンサーエレメントに、1個のありふれたパーキンソン病関連リスク変異が見つかった。今回のデータは、SNCAの転写調節障害が脳特異的転写因子EMX2およびNKX6-1の塩基配列依存的結合と関連することを示唆している。本研究により、遺伝的変動と疾患関連表現型を機能的に結び付ける実験的枠組みが確立される。
