構造生物学：ヒトセロトニン輸送体のX線構造と作用機構

セロトニン輸送体（SERT）は、シナプス前ニューロンへの神経伝達物質の再取り込み（ナトリウムと塩素イオンに依存する）を介して、セロトニン性シグナル伝達を終結させる。SERTは抗うつ剤や精神刺激薬の標的であり、これらの薬剤は神経伝達物質の再取り込みを阻害することでシグナル伝達を延長させる。今回我々は、抗うつ剤の(S)-シタロプラムあるいはパロキセチンと結合したヒトSERTの分解能3.15 ÅでのX線結晶構造を報告する。抗うつ剤は、細胞膜貫通ヘリックス1、3、6、8、10の間に位置する中心結合部位にとどまり、セロトニンの結合を直接阻害することによって、SERTを外側に開口したコンホメーションに固定する。我々はまた、複合体中でアロステリック部位が細胞外前庭の縁辺部に存在し、細胞外ループ4、6と膜貫通ヘリックス1、6、10および11の間に挟まっていることを突き止めた。アロステリック部位がリガンドによって占有されると、中心部位からのリガンド解離が立体的に妨げられ、これは(S)-シタロプラムがアロステリックリガンドとして作用することの説明となる。これらの構造は、SERTでの抗うつ剤の作用機序を明確に示しており、将来の薬剤設計の青写真を提供するものである。

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