心血管疾患：脳海綿状血管腫は内皮におけるMEKK3–KLF2/4シグナル伝達の増加により生じる
Nature 532, 7597 doi: 10.1038/nature17178
脳海綿状血管腫（CCM）はよく見られる遺伝性の散発性血管奇形であり、若年者の脳卒中やてんかん発作の原因となる。CCMは、内皮細胞において、アダプター複合体を形成する非相同性なタンパク質であるKRIT1、CCM2あるいはPDCD10を欠失した内皮細胞に起因する。CCM複合体の崩壊が疾患を引き起こす仕組みについては議論が続いており、Rho、SMAD、Wnt/βカテニンなどの多くのシグナル伝達経路や、内皮間葉転換（EndMT）などの過程が原因と関係しているのではないかと考えられている。CCM2はMEKK3に結合し、我々は最近、CCM複合体によるMEKK3の調節が脊椎動物の心臓発生の際に必須であることを報告した。本研究では、CCM疾患発生におけるこの機構について調べた。我々は新生仔マウスのCCM疾患モデルを用い、初期のCCM病変の内皮細胞では、MEKK3の標的遺伝子であるKlf2とKlf4の発現だけでなく、RhoやADAMTSプロテアーゼの活性も上昇していることを示す。それとは対照的に、初期CCM形成中には、EndMTの証拠も、SMADあるいはWntシグナルの増加も認められなかった。内皮特異的にMap3k3（別名Mekk3）、Klf2あるいはKlf4を欠失させると、病変形成が顕著に抑えられ、Rho活性の上昇が見られなくなり、致死が救済された。マウスでのこれらの結果と一致する結果として、我々はヒトの家族性および散発性CCM病変でも、KLF2およびKLF4の内皮での発現が上昇しており、疾患の原因となるヒトCCM2変異は、CCM複合体形成には影響を与えずにMEKK3との相互作用を失っていることを明らかにする。以上の結果は、MEKK3シグナル伝達およびKLF2/4機能の増加がCCM発生の原因となる機構であることを示しており、これらが新たなCCM治療法を開発する際の標的となるかもしれない。
