免疫学：アミノ酸センサーであるGCN2はインフラマソーム活性化の阻害により腸の炎症を制御する

統合的ストレス応答（ISR）は、真核細胞がアミノ酸欠乏などのストレスが誘導するシグナルを感知し、それに対して応答する恒常性維持機構の1つである。GCN2（general controlled non-repressed）キナーゼはISRの重要な協調因子であり、アミノ酸欠乏に応じてタンパク質合成を調整する。今回我々は、GCN2がインフラマソーム活性化の抑制により腸の炎症を制御することをマウスを使って実証した。アミノ酸欠乏時、あるいは腸の炎症の際には、腸の抗原提示細胞（APC）および上皮細胞でISRの活性化亢進が観察された。CD11c⁺ APCもしくは腸上皮細胞でGcn2（別名Eif2ka4）を遺伝的に欠損させると、インフラマソーム活性化とインターロイキン（IL）-1β産生の亢進が起こって、それにより腸の炎症および17型ヘルパーT細胞（T_H17）応答が増悪する。これは、腸のGcn2^−/−APCおよび上皮細胞でのオートファジーの低下がインフラマソームの強力な活性化因子である活性酸素種（ROS）の増加につながることが原因である。従って、腸APCでのAtg5もしくはAtg7の条件的除去は、ROSおよびT_H17応答を増強させた。さらに、ROSおよびIL-1β産生をin vivoで遮断すると、Gcn2^−/−マウスでT_H17応答の抑制と炎症の減弱が引き起こされた。重要なことに、アミノ酸の急性欠乏が起こると腸の炎症はGCN2に依存する機構を介して抑制された。これらの結果は、アミノ酸感知と腸の炎症制御をGCN2を介して連動させる機構を明らかにしている。

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