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構造生物学：ムスカリン性アセチルコリン受容体M1およびM4の結晶構造
Nature 531, 7594 doi: 10.1038/nature17188
ムスカリン性アセチルコリン受容体のM1–M5はGタンパク質共役受容体で、中枢神経系と末梢神経系の多数の重要な機能を調節している。特に、受容体サブタイプM1とM4は、アルツハイマー病や統合失調症のような神経疾患を治療するための有望な薬剤標的であることが明らかになってきている。だが、アセチルコリン結合ポケットはよく保存されているため、これらの受容体のアロステリック部位を標的とする研究が現在盛んに行われている。今回我々は、ムスカリン性受容体M1とM4について、インバースアゴニストのチオトロピウムが結合した状態の結晶構造を報告する。これらの構造の相互比較と、以前に報告されたM2およびM3受容体の構造との比較から、この重要な受容体ファミリーでの薬剤選択性に関わっているオルソステリック結合部位とアロステリック結合部位との差異が明らかになった。また、M4受容体でオルソステリック部位とアロステリック部位を結び付けるネットワークを形成する一群の残基が突き止められ、これによってアロステリックな調節が空間的に離れた2つのドメイン間を伝達される仕組みについての新たな手掛かりが得られた。
