がん：大腸がんにおけるEGFR阻害に応答したゲノムの全体像
Nature 526, 7572 doi: 10.1038/nature14969
大腸がんは世界で3番目に多いがんであり、毎年120万人の患者が大腸がんと診断されている。後期大腸がんで最もよく使われる標的治療は、モノクローナル抗体薬のセツキシマブとパニツムマブであり、これらは上皮増殖因子受容体（EGFR）の活性化を阻害する。最近の研究で、KRASなどの遺伝子変化が抗EGFR抗体薬療法に対する一次および二次耐性の機序となっている可能性が高いことが明らかにされた。こうした努力にもかかわらず、大腸がんにはさらに別のEGFR阻害耐性機構があると考えられており、この治療法に対する感受性の決定要因についてはほとんど分かっていない。大腸がんで起こる体細胞の遺伝的変化が抗EGFR抗体薬療法への応答に及ぼす影響を調べるために、本研究では、129人の患者由来の腫瘍移植片について全エキソーム塩基配列解読とコピー数解析を行い、55人の患者に対して標的ゲノム解析を行った。患者は全てKRAS野生型である。我々は、腫瘍移植片モデルおよび臨床設定で、抗EGFR抗体薬による阻害への腫瘍が示す応答を解析し、治療応答を変異データと機能的に関連付けた。これまでに見つかっていた遺伝子の他に、我々はERBB2、EGFR、FGFR1、PDGFRA、MAP2K1の変異がこの治療法に対する一次耐性の機序候補であることを見いだした。EGFRの細胞外ドメインの新規変化が、EGFR阻害に対して耐性を獲得した患者で見つかった。受容体型チロシンキナーゼアダプター遺伝子のIRS2における増幅と塩基配列の変化は、抗EGFR療法に対する感受性が高まった腫瘍で確認された。腫瘍移植片モデルでは、EGFR阻害に対する治療耐性が、利用可能な遺伝子標的治療を組み合わせることで克服できる可能性がある。これらの解析は、ヒトがんにおける標的治療への応答を評価するための体系的な手法を提供し、抗EGFR療法に対する応答性の新たな機構を明らかにし、大腸がんへの治療的介入について新たな道を示している。
