自然免疫：Tet2は、Hdac2動員による特異的なIL-6抑制によって炎症を消散させるのに必要である
Nature 525, 7569 doi: 10.1038/nature15252
エピジェネティックな修飾因子は、細胞系譜特異的なクロマチン状態やメチル化状態を確立し維持することで細胞の独自性を定めるのに基本的な役割を担っている。5-ヒドロキシメチルシトシン（5hmC）のようないくつかのDNA修飾はTet（ten eleven translocation）メチルシトシンジオキシゲナーゼファミリーのメンバーによって触媒されており、Tetタンパク質がクロマチン構造や遺伝子転写の調節に、DNAメチル化とは無関係に果たす役割は徐々に明らかになっている。しかし、Tetタンパク質によって行われる免疫や炎症の調節（DNAメチル化調節における役割とは無関係に行われる）については、ほとんど分かっていない。今回我々は、炎症消散の際にTet2が樹状細胞やマクロファージなどの自然免疫に関わる骨髄細胞で、インターロイキン6（IL-6）転写の能動的抑制を選択的に仲介することを示す。Tet2が失われると、リポ多糖投与への応答過程の後期に、IL-6などの複数の炎症メディエーターの発現上昇が見られるようになった。Tet2欠損マウスは、野生型マウスに比べて内毒素ショックやデキストラン硫酸ナトリウム誘発性大腸炎を起こしやすく、より重度の炎症表現型を示し、IL-6産生の増加が見られた。IL-6特異的転写因子であるIκBζは、Tet2がIl6プロモーターを特異的に標的とするのを仲介していて、これはさらに、炎症の開始段階と消散段階でIκBζが逆方向に働く調節因子であることを示している。Tet2の抑制機構は、DNAのメチル化やヒドロキシメチル化とは無関係であって、Tet2はHdac2を動員してヒストンの脱アセチル化を介してIl6の転写を抑制した。我々は、Tet2がヒストン脱アセチル化を介した遺伝子特異的転写抑制活性を持ち、クロマチンレベルで起こっている定常的な転写活性化を炎症消散のために妨げるという機構を立証した。
