がん：MYCが駆動するがんではスプライソソームが治療に対する脆弱性を示す
Nature 525, 7569 doi: 10.1038/nature14985
MYC（別名c-MYC）の過剰発現や過剰活性化は、ヒトのがんで最もよく見られるドライバーの1つである。集中的な研究が行われてきたにもかかわらず、いまだにMYCがん遺伝子の治療による抑制は難しい。MYCは転写因子であり、その腫瘍発生促進機能の多くは、遺伝子発現プログラムを調節する能力にあると考えられてきた。発がん性MYCの活性化は、多くの組織や疾患状態でRNAやタンパク質の全生産量を増加させることも示されており、これはとても重要である。このようなRNAやタンパク質生産の増加は、がん細胞に腫瘍促進性の特徴を付与しているかもしれないが、この合成の増加は、MYC駆動性のがん細胞に、これらの巨大分子を適切にプロセシングするという新たな、あるいはより高度な負荷を与えている可能性がある。本研究では、スプライソソームがMYC駆動性のがんで発がん性ストレスの新たな標的となることを発見した。我々は、BUD31がヒト乳腺上皮細胞におけるMYCの合成致死遺伝子であることを明らかにし、BUD31はコアスプライソソームの構成因子で、その組み立てと触媒活性に必要とされることを示す。BUD31と結合するSF3B1やU2AF1などのコアスプライソソーム因子も、発がん性MYCを許容する上で必要である。特に、MYCの過剰活性はメッセンジャーRNA（mRNA）前駆体全合成量の増加を誘導することから、mRNA前駆体をプロセシングするためにコアスプライソソームの負担が増加すると示唆されることは重要である。正常細胞とは対照的に、MYC過剰活性化細胞でスプライソソームを部分的に抑制すると、大規模なイントロン保持、mRNA前駆体成熟における広範囲な異常、多くの必須細胞過程の調節解除が起こる。さらに、in vivoで遺伝学的あるいは薬理学的にスプライソソームを抑制すると、MYC依存的な乳がんの生存、腫瘍発生性、転移性が弱まることは注目に値する。以上のことから、今回の結果は、発がん性MYCはスプライシングに副次的なストレスを及ぼすことを示唆しており、スプライソソームの構成因子は、アグレッシブなMYC駆動性のがんに対する治療の侵入地点になるかもしれない。
