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がん：レナリドマイドはdel(5q) MDSにおいてCK1αのユビキチン化と分解を引き起こす
Nature 523, 7559 doi: 10.1038/nature14610
レナリドマイド（lenalidomide）は染色体5q欠失（del(5q)）が見られる骨髄異形成症候群（MDS）に対して非常に高い有効性を示す治療薬である。今回我々は、レナリドマイドが、CUL4–RBX1–DDB1–CRBN（CRL4CRBNとして知られる） E3ユビキチンリガーゼによるカゼインキナーゼ1A1（CK1α）のユビキチン化を誘導し、その結果としてCK1αが分解されることを示す。CK1αはdel(5q) MDSに共通して見られる欠失領域内の遺伝子にコードされていて、遺伝子発現のハプロ不全により細胞はレナリドマイド治療に感受性を示すようになる。これによってdel(5q)MDSでのレナリドマイドの治療可能域に対する機構的基盤が明らかになった。マウス細胞はレナリドマイドに耐性を示すが、マウスCrbn中の単一のアミノ酸を、ヒトでのそれに対応するアミノ酸に変えると、CK1αをレナリドマイド依存的に分解できるようになることが分かった。さらに、サリドマイドのさほど重要でない側鎖の修飾、あるいは新規類似体のCC-122の使用によって、CRL4CRBNが標的とする基質の範囲を変えられることが実証された。これらの知見はレナリドマイドやその関連化合物の臨床活性に関係していて、またE3ユビキチンリガーゼの新しい修飾因子が治療に使える可能性を明らかにしている。
