がん：がんの低酸素性セクレトームはリシルオキシダーゼを介して、前転移骨損傷を誘発する

腫瘍の転移は、原発部位、転移部位の両方でがん細胞と宿主の間質とが相互に作用し合う複雑な過程で、低酸素などの微小環境内の要因に強く影響される。このような相互作用では腫瘍が分泌するタンパク質が重要な役割を果たし、これが治療戦略に役立つ可能性がある。乳がんの骨転移は進行がん患者の約85％に見られ、ほとんどが治療不能となる。特に、骨が破壊される溶骨性病変は、衰弱性の骨合併症につながり、罹患率、死亡率を上昇させる。溶骨性病変発生の初期段階を支配する分子レベルの相互作用は、今のところ分かっていない。今回我々は、エストロゲン受容体陰性乳がんの患者では、骨での転移性再発に低酸素が特異的に関係していることを明らかにする。低酸素性セクレトームの包括的な定量解析によって、リシルオキシダーゼ（LOX）が骨指向性と再発に強く連関していることが分かった。原発性乳がんでのLOX発現レベルが高いことやLOXの全身的送達は溶骨性病変の発生に結び付くが、LOX活性のサイレンシングや阻害は、腫瘍による溶骨性病変の誘発を停止させる。LOXは、NFATc1が誘導する破骨細胞形成をRANKリガンドとは無関係に調節する新規な因子であり、骨の正常な恒常性を破壊し、局所的な前転移骨損傷形成を引き起こすことが分かった。このような損傷は次いで、血液中を循環する腫瘍細胞が定着して骨転移を形成する足場となることを示す。これらの知見は、骨恒常性と骨転移を調節する新しい仕組みを明らかにしており、これによって新しい治療介入の道が開けたことは、臨床に重要な意味を持つ。

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