神経科学：レット症候群におけるDNAメチル化に依存する長い遺伝子の抑制の阻害

MECP2遺伝子の破壊は、自閉症を特徴とする重度の神経疾患であるレット症候群（RTT）を引き起こす。MECP2はメチル化DNA結合タンパク質をコードしており、このタンパク質は転写抑制因子として機能すると考えられている。しかし、これまでにマウスを使った多数の研究で、Mecp2変異体でのニューロンの遺伝子発現が調べられてきたにもかかわらず、MeCP2タンパク質が転写を調節する仕組みの明確なモデルは示されていない。本研究で我々は、MeCP2変異マウスモデルとヒトRTT脳において、全ゲノムで遺伝子の長さに依存した発現上昇を見いだした。MeCP2は長い遺伝子内のメチル化されたCA部位へ結合することで遺伝子発現を抑制しており、MeCP2を欠失したニューロンで長い遺伝子の発現を低下させると、RTTと関連した細胞の障害を軽減できた。さらに、長い遺伝子は集団となって、神経機能のために脳に他よりずっと多く存在し、選択的に発現していることが分かった。以上の結果は、MeCP2の変異が、脳での長い遺伝子の発現の特異的な阻害により、神経機能障害を引き起こす可能性があることを示唆している。

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