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がんゲノミクス：培養ヒト腸幹細胞における連続的がん変異
Nature 521, 7550 doi: 10.1038/nature14415
腸陰窩の幹細胞は腸の新生物の起源細胞である。マウスとヒトの腸幹細胞はどちらも、幹細胞ニッチ因子であるWNT、R-spondin、上皮増殖因子（EGF）およびノギンを含む培地で、長期間にわたって遺伝学的および表現型的に安定性した上皮オルガノイドとして培養できる。今回我々は、CRISPR/Cas9技術を用い、培養ヒト腸幹細胞で、大腸がんで最も変異頻度の高い4つの遺伝子［APC、P53（別名TP53）、KRASおよびSMAD4］の標的遺伝子改変を行った。培地から個々の増殖因子を除去することで変異オルガノイトを選択できる。この4つの変異を持つ変異体は、幹細胞ニッチ因子全てに依存せずに増殖し、P53安定化因子nutlin-3が存在しても生存できる。この4つの変異を持つ変異体をマウスに異種移植すると、浸潤がんの特徴を持つ腫瘍として増殖する。さらに、APCとP53を合わせて欠失させるだけで、腫瘍のプログレッションの特徴である広範な異数性が出現する。
