がん：変異体MHCクラスIIエピトープはがんに対する治療免疫応答を誘導する

腫瘍特異的変異は、健康な組織では発現せず、成熟T細胞レパートリーによって新抗原として認識される可能性があるため、がんの免疫療法にとって理想的な標的である。しかし、各患者の腫瘍は独特な変異群（「ミュータノーム（mutanome）」）を持ち、まずそれを明らかにしなければならないため、ワクチンによる体系的な標的化はうまくいっていない。最近我々は、患者の個々の腫瘍特異的変異の全範囲を標的にする個別化免疫療法を提唱した。本論文では、3つの独立したマウス腫瘍モデルで、非同義がん変異のかなりの割合が免疫原性であり、また予想外なことに、その免疫原性ミュータノームの大部分がCD4⁺ T細胞によって認識されることを示す。このようなCD4⁺免疫原性変異を用いたワクチン接種は、強力な抗腫瘍活性を与える。これらの知見に促され、我々は、エキソーム塩基配列解読によって明らかにされた変異をワクチン標的として選別できる過程を確立した。この方法で用いるのはバイオインフォマティクスの順位付けのみであり、この順位付けは、変異の発現レベルおよび合成ポリネオエピトープ・メッセンジャーRNA（mRNA）ワクチンを迅速生産するための主要組織適合複合体（MHC）クラスII結合能に基づいている。我々は、このようなポリトープmRNAワクチンを使ったワクチン接種が、マウスで強力な腫瘍制御、および定着して活発に増殖している腫瘍の完全拒絶を誘導することを示す。さらに我々が、CD4⁺ T細胞新エピトープワクチン接種がマウスで腫瘍の微小環境を再形成して別個の免疫優性抗原に対する細胞傷害性Tリンパ球応答を誘導することを証明したことで、拡大した免疫応答（antigen spread）の組織化が示唆される。そして、対応するヒトのがんのタイプで同じ予測アルゴリズムを使用することで、ヒトのがんでもまた、MHCクラスIIに結合すると予測される変異が豊富にあることを証明する。従って、今回示した個別化免疫療法は、がんの新エピトープのかなりの標的レパートリーを包括的に利用するため普遍的に適用できる青写真と考えられる可能性があり、これによって「手遅れにならないうちに」ワクチンを作製して、個々の患者の腫瘍を効果的に標的とすることができるかもしれない。

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