がん：TP53の欠失が大腸がんで治療に対する脆弱性をもたらす
Nature 520, 7549 doi: 10.1038/nature14418
TP53はp53をコードするがん抑制遺伝子としてよく知られ、ヒトの腫瘍の大半では変異や欠失によって不活性化されていることが多い。がん治療ではp53の活性を回復するために、多大な努力が重ねられてきた。しかし、p53シグナル伝達の複雑さが原因で、p53を基盤とした治療法で、臨床に使える有効な治療法にうまく結び付いた例はない。今回我々は、ゲノムのTP53欠失領域には周辺にある重要な遺伝子が含まれていることが多く、そのため、TP53を欠失したヘミ接合のがん細胞ではそれらの遺伝子がさらに抑制されやすくなることを明らかにする。POLR2Aはこのような遺伝子の1つで、ヒトのがんではほぼ必ずTP53と共に欠失している。POLR2Aがコードしているのは、RNAポリメラーゼII複合体で最も大きい触媒活性を持つサブユニットで、αアマニチンによって特異的に阻害される。がんゲノムアトラス（TCGA）データベースとがん細胞株百科事典（CCLE）データベースの解析によって、ヒト大腸がんでは、POLR2Aの発現レベルとその遺伝子コピー数とが密接に関連していることが判明した。αアマニチンあるいは低分子干渉RNAを用いてPOLR2Aを抑制すると、TP53ヘミ接合の大腸がん細胞の増殖、生存、腫瘍形成能が、p53とは無関係に選択的に阻害される。これまでαアマニチンは、肝毒性のために臨床応用に制約があった。しかし、αアマニチンを基本にした抗体–薬物複合体なら毒性が抑えられ、非常に有効な治療薬になることが分かった。本論文では、αアマニチンと結合させた抗上皮細胞接着分子（EpCAM）抗体は、POLR2Aを欠失したヘミ接合のヒト大腸がんのマウスモデルにおいて、低用量で腫瘍の完全な退縮を引き起こすことを明らかにする。POLR2Aの阻害は、この種の一般的なゲノム変化を持つヒトのがんに対する新しい治療法になると考えられる。
